Samo za zdravstvene djelatnike
Sažetak opisa svojstava lijeka
1. NAZIV LIJEKA
Terrosa 20 mikrograma/80 mikrolitara otopina za injekciju
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna doza od 80 mikrolitara sadrži 20 mikrograma teriparatida*.
Jedan uložak s 2,4 ml otopine sadrži 600 mikrograma teriparatida (što odgovara 250 mikrograma po ml).
*Teriparatid, rhPTH(1-34), koji je proizveden u E. coli tehnologijom rekombinantne DNA, istovjetan je sekvenci 34 N-terminalne aminokiseline endogenog humanog paratiroidnog hormona.
Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Otopina za injekciju (injekcija).
Bezbojna, bistra otopina za injekciju s pH od 3,8 – 4,5.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Terrosa je indicirana u odraslih osoba.
Liječenje osteoporoze u žena u postmenopauzi i u muškaraca s povećanim rizikom od prijeloma (vidjeti dio 5.1). U postmenopauzalnih žena dokazano je značajno smanjenje incidencije vertebralnih i nevertebralnih prijeloma, no ne i prijeloma kuka.
Liječenje osteoporoze povezane s dugotrajnom terapijom sistemskim glukokortikoidima u žena i muškaraca s povećanim rizikom od prijeloma (vidjeti dio 5.1).
4.2 Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza lijeka Terrosa iznosi 20 mikrograma jedanput na dan.
Bolesnici trebaju uzimati nadomjeske kalcija i vitamina D ako je unos hranom nedostatan.
Ukupno trajanje liječenja teriparatidom smije iznositi najdulje 24 mjeseca (vidjeti dio 4.4). 24-mjesečni ciklus liječenja teriparatidom ne smije se ponoviti tijekom života bolesnika.
Nakon završetka terapije teriparatidom bolesnici smiju nastaviti liječenje osteoporoze drugim lijekovima.
Posebne populacije
Oštećenje bubrega
Bolesnici s teškim oštećenjem bubrega ne smiju uzimati teriparatid (vidjeti dio 4.3). U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega teriparatid treba primjenjivati uz oprez. Nisu potrebne posebne mjere opreza u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega.
Oštećenje jetre
Nema dostupnih podataka o primjeni u bolesnika s oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.3). Stoga teriparatid treba primjenjivati uz oprez.
Pedijatrijska populacija i mlađi odrasli s otvorenim epifizama
Sigurnost i djelotvornost teriparatida u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Teriparatid se ne smije primjenjivati u pedijatrijskih bolesnika (mlađih od 18 godina) niti u mlađih odraslih osoba s otvorenim epifizama.
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu s obzirom na dob (vidjeti dio 5.2).
Način primjene
Terrosa se primjenjuje jedanput dnevno supkutanom injekcijom u bedro ili abdomen.
Bolesnici moraju biti obučeni za pravilnu tehniku davanja injekcije. Za upute o lijeku Terrosa, prije primjene, vidjeti dio 6.6 ovog sažetka opisa svojstava lijeka i upute za uporabu koje se nalaze na kraju upute o lijeku. Također, za informacije o pravilnom korištenju same brizgalice bolesnicima su dostupne upute za brizgalicu Terrosa Pen, koje dolaze priložene uz brizgalicu.
4.3 Kontraindikacije
- Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
- Trudnoća i dojenje (vidjeti dijelove 4 i 4.6).
- Postojeća
- Teško oštećenje
- Metaboličke bolesti kostiju (uključujući hiperparatireoidizam te Pagetovu bolest kostiju) osim primarne osteoporoze ili osteoporoze izazvane glukokortikoidima.
- Nerazjašnjena povišenja vrijednosti alkalne
- Prethodna teleradioterapija ili brahiradioterapija
- Bolesnici s malignim bolestima skeleta ili koštanim metastazama moraju se isključiti iz terapije teriparatidom.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Kalcij u serumu i mokraći
U bolesnika s normalnom razinom kalcija u krvi primijećen je blag i prolazan porast koncentracije serumskog kalcija nakon injekcije teriparatida. Vršne koncentracije kalcija u serumu postižu se između 4 i 6 sati nakon primjene lijeka, a vraćaju se na početne vrijednosti 16-24 sata nakon svake doze teriparatida. Stoga, ako se bolesniku uzima uzorak krvi radi mjerenja koncentracije kalcija u serumu, to treba učiniti najmanje 16 sati nakon posljednje injekcije teriparatida. Nije potrebno rutinski pratiti koncentraciju kalcija tijekom liječenja.
Teriparatid može malo povećati izlučivanje kalcija mokraćom, no incidencija hiperkalciurije nije se razlikovala od one u bolesnika koji su tijekom kliničkih ispitivanja primali placebo.
Urolitijaza
Teriparatid nije ispitivan u bolesnika s aktivnom urolitijazom. Teriparatid treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s aktivnom ili nedavnom urolitijazom jer može dovesti do pogoršanja tog stanja.
Ortostatska hipotenzija
U kratkoročnim kliničkim ispitivanjima su u bolesnika koji su primali teriparatid zabilježene izolirane epizode prolazne ortostatske hipotenzije. Poremećaj bi obično započeo 4 sata nakon primjene doze te spontano nestao u roku od nekoliko minuta do nekoliko sati. Prolazna bi se ortostatska hipotenzija razvila nakon primanja prvih nekoliko doza, a ublažila bi se spuštanjem bolesnika u ležeći položaj te nije spriječila nastavak liječenja.
Oštećenje bubrega
Potreban je oprez u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega.
Populacija mlađih odraslih bolesnika
Ograničena su iskustva primjene u populaciji mlađih odraslih bolesnika, uključujući žene u predmenopauzi (vidjeti dio 5.1). Liječenje u ovoj skupini bolesnika smije započeti samo ako korist jasno nadilazi rizike.
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti djelotvorne metode kontracepcije tijekom primjene teriparatida. Dođe li do trudnoće, treba prekinuti primjenu teriparatida.
Trajanje liječenja
Istraživanja na štakorima pokazala su povećanu incidenciju osteosarkoma pri dugotrajnoj primjeni teriparatida (vidjeti dio 5.3). Dok ne bude dostupno više kliničkih podataka, ne smije se prekoračiti preporučeno trajanje liječenja od 24 mjeseca.
Pomoćna tvar
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
U ispitivanju provedenom s 15 zdravih ispitanika koji su svakodnevno primali digoksin do postizanja stanja dinamičke ravnoteže, jednokratna doza teriparatida nije promijenila učinke digoksina na srce. Međutim, izvješća o sporadičnim slučajevima upućuju na to da hiperkalcijemija može predstavljati predispoziciju za toksičnost digitalisa. S obzirom na to da teriparatid prolazno povećava koncentraciju kalcija u serumu, treba ga primjenjivati uz oprez u bolesnika koji uzimaju digitalis.
Provedena su ispitivanja farmakodinamičkih interakcija teriparatida s hidroklorotiazidom, u kojima nisu zabilježene klinički značajne interakcije.
Istodobna primjena raloksifena ili hormonske nadomjesne terapije i teriparatida nije promijenila učinke teriparatida na koncentraciju kalcija u serumu ili mokraći niti na kliničke nuspojave.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u žena
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovite metode kontracepcije tijekom primjene teriparatida. Dođe li do trudnoće, primjenu lijeka Terrosa treba prekinuti.
Trudnoća
Primjena lijeka Terrosa kontraindicirana je tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).
Dojenje
Primjena lijeka Terrosa kontraindicirana je tijekom dojenja. Nije poznato izlučuje li se teriparatid u majčino mlijeko.
Plodnost
Istraživanja na kunićima ukazala su na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije ispitivan učinak teriparatida na razvoj ljudskog fetusa. Potencijalan rizik za ljude nije poznat.
4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Teriparatid ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. U nekih su bolesnika primijećene prolazna ortostatska hipotenzija ili omaglica. Takvi bolesnici ne bi trebali upravljati vozilima niti raditi sa strojevima dok se navedeni simptomi ne povuku.
4.8 Nuspojave
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave u bolesnika liječenih teriparatidom su mučnina, bol u udovima, glavobolja i omaglica.
Tablični prikaz nuspojava
U ispitivanjima teriparatida je 82,8% bolesnika koji su primali teriparatid i 84,5% bolesnika koji su primali placebo prijavilo barem jedan štetan događaj.
Nuspojave povezane s primjenom teriparatida u kliničkim ispitivanjima liječenja osteoporoze te nakon stavljanja lijeka u promet sažeto su prikazane u Tablici 1.
Nuspojave su klasificirane prema učestalosti na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) i rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000). Tablica 1. Nuspojave
| Klasifikacija organskih sustava | Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko |
| Poremećaji krvi i
limfnog sustava |
anemija | |||
| Poremećaji imunološkog sustava | anafilaksija | |||
| Poremećaji metabolizma i prehrane | hiperkolestero- lemija | hiperkalcijemija
veća od 2,76 mmol/l, hiperuricemija |
hiperkalcijemija
veća od 3,25 mmol/l |
|
| Psihijatrijski
poremećaji |
depresija | |||
| Poremećaji živčanog sustava | omaglica, glavobolja, išijas, | |||
| Klasifikacija organskih sustava | Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko |
| sinkopa | ||||
| Poremećaji uha i
labirinta |
vrtoglavica | |||
| Srčani poremećaji | palpitacije | tahikardija | ||
| Krvožilni
poremećaji |
hipotenzija | |||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i
sredoprsja |
dispneja | emfizem | ||
| Poremećaji probavnog sustava | mučnina, povraćanje, hijatalna hernija, gastroezofagealna
refluksna bolest |
hemoroidi | ||
| Poremećaji kože i
potkožnog tkiva |
pojačano znojenje | |||
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog
tkiva |
bol u ekstremitetima | grčevi mišića | mialgija, artralgija, grč/bol u leđima* | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | inkontinencija mokraće, poliurija, hitan nagon na mokrenje,
nefrolitijaza |
zatajivanje/
oštećenje bubrega |
||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | umor, bol u prsištu, astenija, blagi i prolazni događaji na mjestu injekcije, uključujući bol, oteklinu, eritem, lokalizirane podljeve, svrbež i manja krvarenja na mjestu
injekcije |
eritem na mjestu injekcije, reakcija na mjestu injekcije | moguće alergijske reakcije ubrzo nakon injiciranja: akutna zaduha, oro/facijalni edem, generalizirana urtikarija, bol u prsištu, edem (uglavnom periferni) | |
| Pretrage | porast tjelesne težine, srčani šum, porast
alkalne fosfataze |
*Prijavljeni su ozbiljni slučajevi grča ili boli u leđima unutar nekoliko minuta nakon injekcije.
Opis odabranih nuspojava
U kliničkim su ispitivanjima sljedeće nuspojave zabilježene uz razliku učestalosti od ≥ 1% kod primjene teriparatida u odnosu na placebo: vrtoglavica, mučnina, bol u udovima, omaglica, depresija, dispneja.
Teriparatid povećava koncentraciju mokraćne kiseline u serumu. U kliničkim je ispitivanjima serumska koncentracija mokraćne kiseline iznad gornje granice normale zabilježena u 2,8% bolesnika liječenih teriparatidom u usporedbi s 0,7% bolesnika koji su primali placebo. Ipak, hiperuricemija nije rezultirala povećanom pojavom gihta, artralgije ili urolitijaze.
U velikom kliničkom ispitivanju su protutijela koja su ukriženo reagirala s teriparatidom utvrđena u 2,8% žena koje su primale teriparatid. Protutijela su u pravilu prvi puta utvrđena nakon 12 mjeseci liječenja, da bi nakon prekida liječenja došlo do njihova smanjenja. Nije bilo znakova reakcija preosjetljivosti, alergijskih reakcija, učinaka na razine kalcija u serumu niti učinaka na mineralnu gustoću kosti (BMD).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
4.9 Predoziranje
Znakovi i simptomi
Teriparatid se primjenjivao u jednokratnim dozama do 100 mikrograma i višekratnim dozama do 60 mikrograma na dan tijekom 6 tjedana.
Učinci predoziranja koji se mogu očekivati uključuju odgođenu hiperkalcijemiju te rizik od ortostatske hipotenzije. Mogu se javiti i mučnina, povraćanje, omaglica te glavobolja.
Iskustva s predoziranjem iz spontanih prijava nakon stavljanja u promet
U spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet navode se slučajevi pogrešaka u primjeni lijeka, kada je cjelokupan sadržaj (do 800 mikrograma) brizgalice s teriparatidom primijenjen u jednoj dozi. Zabilježeni učinci uključuju prolaznu mučninu, slabost/letargiju i hipotenziju. U nekim slučajevima predoziranje nije rezultiralo nuspojavama. Nisu zabilježeni smrtni slučajevi povezani s predoziranjem.
Liječenje predoziranja
Ne postoji poseban antidot za teriparatid. Liječenje u slučaju sumnje na predoziranje treba obuhvatiti privremeni prekid primjene teriparatida, praćenje razine kalcija u serumu te primjerene suportivne mjere, poput hidracije.
5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
5.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: Pripravci s utjecajem na mijenu kalcija, paratiroidni hormoni i njihovi analozi, ATK oznaka: H05AA02.
Terrosa je biosličan lijek. Detaljnije informacije dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.
Mehanizam djelovanja
Endogeni paratiroidni hormon (PTH) građen od 84 aminokiseline primarni je regulator metabolizma kalcija i fosfata u kostima i bubrezima. Teriparatid (rhPTH(1-34)) je aktivni fragment (1-34) endogenog humanog paratiroidnog hormona. Fiziološko djelovanje PTH-a uključuje stimulaciju stvaranja kosti izravnim učinkom na stanice koje stvaraju kost (osteoblaste) te neizravno povećanje crijevne apsorpcije kalcija i povećanje tubularne reapsorpcije kalcija i izlučivanja fosfata putem bubrega.
Farmakodinamički učinci
Teriparatid je lijek koji djeluje na stvaranje kosti te tako liječi osteoporozu. Učinci teriparatida na skelet ovise o obrascu sistemske izloženosti. Primjena teriparatida jedanput na dan povećava apoziciju novog koštanog tkiva na površini trabekularne i kortikalne kosti tako što jače stimulira aktivnost osteoblasta u odnosu na aktivnost osteoklasta.
Klinička djelotvornost
Faktori rizika
Treba uzeti u obzir neovisne faktore rizika, primjerice nizak BMD, dob, prethodne prijelome, prijelome kuka u obiteljskoj anamnezi, ubrzanu koštanu pregradnju te nizak indeks tjelesne mase, kako bi se prepoznale žene i muškarci s povećanim rizikom za osteoporotične prijelome koji bi mogli imati koristi od liječenja.
Treba smatrati da predmenopauzalne žene oboljele od osteoporoze izazvane glukokortikoidima imaju visok rizik za prijelome ako su već doživjele prijelom ili imaju kombinaciju faktora rizika koja ih izlaže visokom riziku od prijeloma (npr. mala gustoća kosti [npr. T-vrijednost ≤ -2], dugotrajna terapija visokim dozama glukokortikoida [npr. ≥ 7,5 mg/dan tijekom najmanje 6 mjeseci], visoka aktivnost osnovne bolesti, niska razina spolnih steroida).
Postmenopauzalna osteoporoza
U pivotalno je ispitivanje uključeno 1637 žena u postmenopauzi (prosječna dob 69,5 godina). Na početku ispitivanja je 90% bolesnica imalo jedan ili više prijeloma kralježaka, a prosječna vertebralna mineralna gustoća kosti (BMD) je iznosila 0,82 g/cm2 (što odgovara T-vrijednosti od -2,6). Svim je bolesnicama ponuđeno da uzimaju 1000 mg kalcija i najmanje 400 IU vitamina D na dan. Rezultati liječenja teriparatidom u trajanju do 24 mjeseca (medijan: 19 mjeseci) pokazali su statistički značajno smanjenje broja prijeloma (Tablica 2). Kako bi se spriječio jedan ili više novih prijeloma kralježaka, 11 žena je trebalo liječiti tijekom medijana od 19 mjeseci.
Tablica 2. Incidencija prijeloma u žena u postmenopauzi
| Placebo (N = 544) (%) | Teriparatid (N = 541) (%) | Relativan rizik (95% CI)
u odnosu na placebo |
|
| Novi prijelom kralješka (≥ 1) a | 14,3 | 5,0 b | 0,35
(0,22; 0,55) |
| Višestruki prijelomi kralježaka (≥ 2) a | 4,9 | 1,1 b | 0,23
(0,09; 0,60) |
| Nevertebralni prijelomi zbog krhkostic | 5,5 | 2,6 d | 0,47
(0,25; 0,87) |
| Veliki nevertebralni prijelomi zbog krhkosti (kuk, palčana kost, nadlaktična kost, rebra i zdjelica) | 3,9 | 1,5 d | 0,38
(0,17; 0,86) |
Kratice: N = broj bolesnica slučajnim odabirom raspoređenih u pojedinu terapijsku skupinu;
CI = interval pouzdanosti.
a Incidencija prijeloma kralježaka ocijenjena je u 448 bolesnica koje su primale placebo te 444 bolesnice koje su primale teriparatid, a u kojih je učinjena radiografska snimka kralježnice na početku te tijekom ispitivanja.
b p ≤ 0,001 u usporedbi s placebom
c Nije dokazano značajno smanjenje incidencije prijeloma kuka
d p ≤ 0,025 u usporedbi s placebom.
Nakon 19 mjeseci (medijan) liječenja, BMD lumbalnog dijela kralježnice povećao se za 9%, a BMD cijelog kuka za 4% (p < 0,001) u odnosu na placebo. Praćenje nakon liječenja: Po završetku liječenja teriparatidom su 1262 žene u postmenopauzi koje su sudjelovale u pivotalnom ispitivanju uključene u ispitivanje praćenja nakon liječenja. Primarni cilj tog ispitivanja bio je prikupiti podatke o sigurnosti primjene teriparatida. Tijekom tog razdoblja praćenja bile su dopuštene druge terapije za osteoporozu, a provedene su i dodatne ocjene prijeloma kralježaka. Tijekom medijana od 18 mjeseci nakon prekida liječenja teriparatidom broj bolesnica s najmanje jednim novim prijelomom kralješka smanjio se za 41% u odnosu na skupinu koja je primala placebo (p=0,004). U otvorenom su ispitivanju 503 postmenopauzalne žene s teškom osteoporozom i prijelomima zbog krhkosti u prethodne 3 godine (83% ih je već bilo liječeno zbog osteoporoze) liječene teriparatidom najdulje 24 mjeseca. Nakon 24 mjeseca je prosječan porast BMD-a u odnosu na početne vrijednosti iznosio 10,5% u lumbalnom dijelu kralježnice, 2,6% u cijelom kuku te 3,9% u vratu bedrene kosti. Prosječan porast BMD-a od 18. do 24. mjeseca liječenja iznosio je 1,4% u lumbalnom dijelu kralježnice, 1,2% u cijelom kuku i 1,6% u vratu bedrene kosti. U 24-mjesečno, randomizirano, dvostruko slijepo, usporednim lijekom kontrolirano ispitivanje faze 4 uključeno je 1360 žena u postmenopauzi s ustanovljenom osteoporozom. 680 ispitanica bilo je randomizirano za primanje teriparatida, a 680 za liječenje peroralnim risedronatom u dozi od 35 mg na tjedan. Srednja vrijednost dobi žena na početku ispitivanja iznosila je 72,1 godinu, a medijan postojećih prijeloma kralježaka iznosio je 2; 57,9% bolesnica prethodno je primalo terapiju bisfosfonatima, dok je njih 18,8% tijekom ispitivanja istodobno uzimalo glukokortikoide. 1013 (74,5%) bolesnica dovršilo je 24-mjesečno praćenje. Srednja vrijednost (medijan) ukupne doze glukokortikoida iznosila je 474,3 (66,2) mg u skupini koja je primala teriparatid te 898,0 (100,0) mg u skupini liječenoj risedronatom. Srednja vrijednost (medijan) unosa vitamina D u skupini koja je primala teriparatid iznosila je 1433 IU na dan (1400 IU na dan), dok je u skupini liječenoj risedronatom iznosila 1191 IU na dan (900 IU na dan). Među ispitanicama u kojih je učinjena radiografska snimka kralježnice na početku i tijekom ispitivanja, incidencija novih prijeloma kralježaka iznosila je 28/516 (5,4%) u skupini liječeni teriparatidom te 64/533 (12,0%) u onoj koja je primala risedronat, relativan rizik (95% CI) = 0,44 (0,29-0,68), p < 0,0001. Ukupna incidencija kliničkih prijeloma (klinički prijelomi kralježaka i nevertebralni prijelomi) iznosila je 4,8% u skupini koja je primala teriparatid te 9,8% u bolesnica liječenih risedronatom, omjer hazarda (95% CI) = 0,48 (0,32-0,74), p=0,0009. Osteoporoza u muškaraca
U kliničko je ispitivanje uključeno 437 muškaraca (prosječne dobi 58,7 godina) s hipogonadalnom (definirano kao niska jutarnja razina slobodnog testosterona ili povišene razine FSH-a ili LH-a) ili idiopatskom osteoporozom. Početna prosječna T-vrijednost BMD-a bila je -2,2 za kralježnicu, a -2,1 za vrat bedrene kosti. Na početku ispitivanja je 35% bolesnika imalo prijelom kralješka, a 59% njih nevertebralni prijelom.
Svim je bolesnicima ponuđeno da uzimaju 1000 mg kalcija i najmanje 400 IU vitamina D na dan. BMD lumbalnog dijela kralježnice značajno se povećao nakon 3 mjeseca. Nakon 12 mjeseci se BMD lumbalnog dijela kralježnice povećao za 5%, a BMD cijelog kuka za 1% u odnosu na primjenu placeba. Međutim, nije se pokazao značajan učinak liječenja na stopu prijeloma.
Osteoporoza izazvana glukokortikoidima
Djelotvornost teriparatida u muškaraca i žena (N=428) dugotrajno liječenih sistemskim glukokortikoidima (ekvivalentno dozi prednizona od 5 mg ili više tijekom najmanje 3 mjeseca) dokazana je u 18-mjesečnoj primarnoj fazi 36-mjesečnog, randomiziranog, dvostruko slijepog, usporednim lijekom (alendronat 10 mg/dan) kontroliranog ispitivanja. Na početku ispitivanja je 28% bolesnika imalo jedan ili više radiografski dokazanih prijeloma kralježaka. Svim je bolesnicima ponuđeno da uzimaju 1000 mg kalcija i 800 IU vitamina D na dan.
U ovo su ispitivanje bile uključene žene u postmenopauzi (N=277), žene u predmenopauzi (N=67) i muškarci (N=83). Na početku ispitivanja je prosječna dob postmenopauzalnih žena bila 61 godinu, prosječna T-vrijednost BMD-a lumbalnog dijela kralježnice im je iznosila -2,7, primale su medijan doze glukokortikoida ekvivalentan dozi od 7,5 mg/dan prednizona, a 34% ih je imalo jedan ili više radiografski dokazanih prijeloma kralježaka. Prosječna dob žena u predmenopauzi iznosila je
37 godina, prosječna T-vrijednost BMD-a lumbalnog dijela kralježnice bila je -2,5, primale su medijan doze glukokortikoida ekvivalentan dozi od 10 mg/dan prednizona, a 9% ih je imalo jedan ili više radiografski dokazanih prijeloma kralježaka. Kod muškaraca je prosječna dob iznosila 57 godina, prosječna T-vrijednost BMD-a lumbalnog dijela kralježnice -2,2, primali su medijan doze glukokortikoida ekvivalentan dozi od 10 mg/dan prednizona, a 24% ih je imalo jedan ili više radiografski dokazanih prijeloma kralježaka.
69% bolesnika je završilo 18-mjesečnu primarnu fazu ispitivanja. U mjerama ishoda nakon 18 mjeseci teriparatid je značajno povećao BMD lumbalnog dijela kralježnice (7,2%) u usporedbi s alendronatom (3,4%) (p < 0,001). Teriparatid je povećao BMD cijelog kuka (3,6%) u odnosu na alendronat (2,2%) (p < 0,01) kao i BMD vrata bedrene kosti (3,7%) u usporedbi s alendronatom (2,1%) (p < 0,05). U bolesnika liječenih teriparatidom se između 18. i 24. mjeseca liječenja BMD lumbalnog dijela kralježnice povećao za 1,7%, BMD cijelog kuka za 0,9%, a BMD vrata bedrene kosti za 0,4%. Analiza RTG snimaka kralježnice za 169 bolesnika liječenih alendronatom i 173 bolesnika liječena teriparatidom nakon 36 mjeseci pokazala je da je do novog prijeloma kralješka došlo u 13 bolesnika iz skupine liječene alendronatom (7,7%) u usporedbi s 3 bolesnika iz skupine liječene teriparatidom (1,7%) (p = 0,01). Nadalje, nevertebralni prijelom je imalo 15 od 214 bolesnika iz skupine liječene alendronatom (7,0%) u usporedbi sa 16 od 214 bolesnika iz skupine koja je primala teriparatid (7,5%) (p = 0,84). U predmenopauzalnih je žena porast BMD-a od početka ispitivanja do 18. mjeseca bio značajno veći u skupini liječenoj teriparatidom u odnosu na skupinu liječenu alendronatom, i to u lumbalnom dijelu kralježnice (4,2% u odnosu na -1,9%; p<0,001) te na cijelom kuku (3,8% u odnosu na 0,9%; p = 0,005). Međutim, nije se pokazao značajan učinak na stope prijeloma.
5.2 Farmakokinetička svojstva
Distribucija
Volumen distribucije iznosi približno 1,7 l/kg. Poluvijek teriparatida je približno 1 sat kad se primjenjuje supkutano, što odražava vrijeme potrebno za apsorpciju s mjesta injiciranja.
Biotransformacija
Nisu provedena ispitivanja metabolizma niti izlučivanja teriparatida, no smatra se da se periferni metabolizam paratiroidnog hormona pretežno odvija u jetri i bubrezima.
Eliminacija
Teriparatid se eliminira hepatičkim i ekstrahepatičkim klirensom (približno 62 l/h u žena i 94 l/h u muškaraca).
Starije osobe
Nisu otkrivene razlike u farmakokinetici teriparatida s obzirom na dob (u rasponu od 31 do 85 godina).
Nije potrebno prilagođavati dozu s obzirom na dob bolesnika.
5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene
Teriparatid nije pokazao genotoksične učinke u standardnom nizu testova. Nije proizveo teratogene učinke u štakora, miševa ni kunića. Nisu opaženi važni učinci u skotnih ženki štakora ili miševa koji su primali teriparatid u dnevnim dozama od 30 do 1000 mikrograma/kg. Međutim, u skotnih ženki kunića je pri dnevnim dozama od 3 do 100 mikrograma/kg došlo do resorpcije fetusa i smanjene veličine legla. Zabilježena embriotoksičnost u kunića možda je povezana s njihovom značajno većom osjetljivošću na djelovanje PTH-a na ionizirani kalcij u krvi u usporedbi s glodavcima.
Štakori koji su gotovo čitavog života svakodnevno primali injekcije imali su o dozi ovisnu, pojačanu formaciju kosti i povećanu incidenciju osteosarkoma, najvjerojatnije zbog epigenetičkog mehanizma. Teraparatid nije doveo do povećanja incidencije niti jednog drugog tipa neoplazmi u štakora. S obzirom na razlike u fiziologiji kosti između štakora i ljudi, klinička je važnost ovih nalaza vjerojatno neznatna. Nisu zabilježeni tumori kosti u ovarijektomiranih ženki majmuna tretiranih teriparatidom 18 mjeseci, kao niti tijekom trogodišnjeg razdoblja praćenja nakon završetka primjene lijeka. Nadalje, slučajevi osteosarkoma nisu zabilježeni ni u kliničkim ispitivanjima ni tijekom ispitivanja praćenja nakon liječenja.
Istraživanja na životinjama pokazala su da izrazito smanjen krvni protok kroz jetru smanjuje izloženost PTH-a glavnom sustavu razgradnje (Kupfferovim stanicama) te posljedično smanjuje klirens PTH(1-84).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Popis pomoćnih tvari
acetatna kiselina, ledena
manitol
metakrezol
natrijev acetat trihidrat
kloridna kiselina (za podešavanje pH)
natrijev hidroksid (za podešavanje pH)
voda za injekcije
6.2 Inkompatibilnosti
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
6.3 Rok valjanosti
2 godine.
Dokazana je kemijska stabilnost lijeka u primjeni tijekom 28 dana na temperaturi od 2°C – 8°C.
S mikrobiološkog aspekta, nakon otvaranja, lijek se može čuvati najdulje 28 dana unutar navedenog roka valjanosti, na temperaturi od 2°C do 8°C.
Za drugačije vrijeme i uvjete čuvanja lijeka u primjeni odgovoran je korisnik.
6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka
Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Nakon stavljanja uloška u brizgalicu, spojeni brizgalica i uložak moraju se vratiti u hladnjak odmah nakon primjene.
Ne zamrzavati. Uložak čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Naprava za injiciranje se ne smije čuvati s pričvršćenom iglom. Ne skidati uložak s brizgalice nakon prve primjene.
Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
6.5 Vrsta i sadržaj spremnika
Uložak od 3 ml (silikonizirano staklo tipa I), s čepom klipa i zatvaračem u obliku pločice (aluminijski i gumeni zatvarači sa zaštitnim ovojem), pakiran u plastični podložak zatvoren poklopcem od folije i pakiran u kutiji.
Jedan uložak sadrži 2,4 ml otopine što odgovara 28 doza od 20 mikrograma (u 80 mikrolitara).
Veličine pakiranja:
1 uložak ili 3 uloška lijeka Terrosa.
Terrosa pakiranje s uloškom i brizgalicom:
1 unutarnja kutija s Terrosa uloškom (sadrži 1 uložak) i 1 unutarnja kutija s Terrosa Pen brizgalicom (sadrži 1 brizgalicu).
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom
Terrosa otopina za injekciju isporučuje se u ulošku. Terrosa ulošci koriste se isključivo s Terrosa Pen višedoznom brizgalicom namijenjenom za višekratnu uporabu. Terrosa ulošci ne smiju se koristiti ni s jednom drugom brizgalicom. Brizgalica i igle za injekciju nisu uključene u pakiranje ovog lijeka. Međutim, za uvođenje liječenja treba koristiti pakiranje s uloškom i brizgalicom, koje sadrži jednu kutiju s Terrosa uloškom i jednu kutiju s Terrosa Pen brizgalicom.
Svaki uložak i brizgalicu smije koristiti samo jedan bolesnik. Brizgalica se može koristiti s iglama za injekciju izrađenima sukladno ISO standardu za igle za brizgalicu, veličine 29 – 31 G (promjer:
0,25 – 0,33 mm) i duljine 5 mm – 12,7 mm, koje su namijenjene samo za supkutanu injekciju. Za svaku se injekciju mora upotrijebiti nova sterilna igla za brizgalicu.
Prije stavljanja uloška u Terrosa Pen uvijek se mora provjeriti rok valjanosti na naljepnici na ulošku. Kako bi se izbjegle pogreške u primjeni lijeka, kod novog uloška pazite da je datum početka njegove primjene najmanje 28 dana prije isteka njegovog roka valjanosti.
Također je potrebno zapisati datum prve injekcije na vanjskom pakiranju lijeka Terrosa (vidjeti predviđeno mjesto na kutiji: {Prva primjena:})
Prije primjene brizgalice po prvi put, bolesnik mora pročitati i razumjeti upute o korištenju brizgalice koje su priložene uz brizgalicu.
Nakon svake injekcije brizgalica se mora vratiti u hladnjak. Nakon prve primjene, uložak ne treba uklanjati s brizgalice tijekom 28 dana primjene.
Svaki uložak treba na odgovarajući način zbrinuti nakon 28 dana od prve uporabe, čak i ako nije
potpuno prazan.
Terrosa otopina za injekciju ne smije se prebacivati u štrcaljku. Prazni ulošci ne smiju se ponovno puniti.
Terrosa se ne smije primijeniti ako je otopina zamućena, obojana ili sadrži vidljive čestice.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.
7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Gedeon Richter Plc.
Gyömrői út 19-21.
1103 Budimpešta
Mađarska
8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
EU/1/16/1159/001 [1 uložak] EU/1/16/1159/002 [3 uloška]
EU/1/16/1159/003 [pakiranje s uloškom i brizgalicom]
9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA
Datum prvog odobrenja: 04. siječnja 2017.
Datum posljednje obnove odobrenja:
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu
1. NAZIV LIJEKA
Terrosa 20 mikrograma/80 mikrolitara otopina za injekciju
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna doza od 80 mikrolitara sadrži 20 mikrograma teriparatida*.
Jedan uložak s 2,4 ml otopine sadrži 600 mikrograma teriparatida (što odgovara 250 mikrograma po ml).
*Teriparatid, rhPTH(1-34), koji je proizveden u E. coli tehnologijom rekombinantne DNA, istovjetan je sekvenci 34 N-terminalne aminokiseline endogenog humanog paratiroidnog hormona.
Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Otopina za injekciju (injekcija).
Bezbojna, bistra otopina za injekciju s pH od 3,8 – 4,5.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Terrosa je indicirana u odraslih osoba.
Liječenje osteoporoze u žena u postmenopauzi i u muškaraca s povećanim rizikom od prijeloma (vidjeti dio 5.1). U postmenopauzalnih žena dokazano je značajno smanjenje incidencije vertebralnih i nevertebralnih prijeloma, no ne i prijeloma kuka.
Liječenje osteoporoze povezane s dugotrajnom terapijom sistemskim glukokortikoidima u žena i muškaraca s povećanim rizikom od prijeloma (vidjeti dio 5.1).
4.2 Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza lijeka Terrosa iznosi 20 mikrograma jedanput na dan.
Bolesnici trebaju uzimati nadomjeske kalcija i vitamina D ako je unos hranom nedostatan.
Ukupno trajanje liječenja teriparatidom smije iznositi najdulje 24 mjeseca (vidjeti dio 4.4). 24- mjesečni ciklus liječenja teriparatidom ne smije se ponoviti tijekom života bolesnika.
Nakon završetka terapije teriparatidom bolesnici smiju nastaviti liječenje osteoporoze drugim lijekovima.
Posebne populacije
Oštećenje bubrega
Bolesnici s teškim oštećenjem bubrega ne smiju uzimati teriparatid (vidjeti dio 4.3). U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega teriparatid treba primjenjivati uz oprez. Nisu potrebne posebne mjere opreza u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega.
Oštećenje jetre
Nema dostupnih podataka o primjeni u bolesnika s oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.3). Stoga teriparatid treba primjenjivati uz oprez.
Pedijatrijska populacija i mlađi odrasli s otvorenim epifizama
Sigurnost i djelotvornost teriparatida u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Teriparatid se ne smije primjenjivati u pedijatrijskih bolesnika (mlađih od 18 godina) niti u mlađih odraslih osoba s otvorenim epifizama.
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu s obzirom na dob (vidjeti dio 5.2).
Način primjene
Terrosa se primjenjuje jedanput dnevno supkutanom injekcijom u bedro ili abdomen.
Bolesnici moraju biti obučeni za pravilnu tehniku davanja injekcije. Za upute o lijeku Terrosa, prije primjene, vidjeti dio 6.6 ovog sažetka opisa svojstava lijeka i upute za uporabu koje se nalaze na kraju upute o lijeku. Također, za informacije o pravilnom korištenju same brizgalice bolesnicima su dostupne upute za brizgalicu Terrosa Pen, koje dolaze priložene uz brizgalicu.
4.3 Kontraindikacije
– Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. – Trudnoća i dojenje (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).
– Postojeća hiperkalcijemija.
– Teško oštećenje bubrega.
– Metaboličke bolesti kostiju (uključujući hiperparatireoidizam te Pagetovu bolest kostiju) osim primarne osteoporoze ili osteoporoze izazvane glukokortikoidima.
– Nerazjašnjena povišenja vrijednosti alkalne fosfataze.
– Prethodna teleradioterapija ili brahiradioterapija skeleta.
– Bolesnici s malignim bolestima skeleta ili koštanim metastazama moraju se isključiti iz terapije teriparatidom.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Kalcij u serumu i mokraći
U bolesnika s normalnom razinom kalcija u krvi primijećen je blag i prolazan porast koncentracije serumskog kalcija nakon injekcije teriparatida. Vršne koncentracije kalcija u serumu postižu se između 4 i 6 sati nakon primjene lijeka, a vraćaju se na početne vrijednosti 16-24 sata nakon svake doze teriparatida. Stoga, ako se bolesniku uzima uzorak krvi radi mjerenja koncentracije kalcija u serumu, to treba učiniti najmanje 16 sati nakon posljednje injekcije teriparatida. Nije potrebno rutinski pratiti koncentraciju kalcija tijekom liječenja.
Teriparatid može malo povećati izlučivanje kalcija mokraćom, no incidencija hiperkalciurije nije se razlikovala od one u bolesnika koji su tijekom kliničkih ispitivanja primali placebo.
Urolitijaza
Teriparatid nije ispitivan u bolesnika s aktivnom urolitijazom. Teriparatid treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s aktivnom ili nedavnom urolitijazom jer može dovesti do pogoršanja tog stanja.
Ortostatska hipotenzija
U kratkoročnim kliničkim ispitivanjima su u bolesnika koji su primali teriparatid zabilježene izolirane epizode prolazne ortostatske hipotenzije. Poremećaj bi obično započeo 4 sata nakon primjene doze te spontano nestao u roku od nekoliko minuta do nekoliko sati. Prolazna bi se ortostatska hipotenzija razvila nakon primanja prvih nekoliko doza, a ublažila bi se spuštanjem bolesnika u ležeći položaj te nije spriječila nastavak liječenja.
Oštećenje bubrega
Potreban je oprez u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega.
Populacija mlađih odraslih bolesnika
Ograničena su iskustva primjene u populaciji mlađih odraslih bolesnika, uključujući žene u predmenopauzi (vidjeti dio 5.1). Liječenje u ovoj skupini bolesnika smije započeti samo ako korist jasno nadilazi rizike.
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti djelotvorne metode kontracepcije tijekom primjene teriparatida. Dođe li do trudnoće, treba prekinuti primjenu teriparatida.
Trajanje liječenja
Istraživanja na štakorima pokazala su povećanu incidenciju osteosarkoma pri dugotrajnoj primjeni teriparatida (vidjeti dio 5.3). Dok ne bude dostupno više kliničkih podataka, ne smije se prekoračiti preporučeno trajanje liječenja od 24 mjeseca.
Pomoćna tvar
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija. 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
U ispitivanju provedenom s 15 zdravih ispitanika koji su svakodnevno primali digoksin do postizanja stanja dinamičke ravnoteže, jednokratna doza teriparatida nije promijenila učinke digoksina na srce. Međutim, izvješća o sporadičnim slučajevima upućuju na to da hiperkalcijemija može predstavljati predispoziciju za toksičnost digitalisa. S obzirom na to da teriparatid prolazno povećava koncentraciju kalcija u serumu, treba ga primjenjivati uz oprez u bolesnika koji uzimaju digitalis.
Provedena su ispitivanja farmakodinamičkih interakcija teriparatida s hidroklorotiazidom, u kojima nisu zabilježene klinički značajne interakcije.
Istodobna primjena raloksifena ili hormonske nadomjesne terapije i teriparatida nije promijenila učinke teriparatida na koncentraciju kalcija u serumu ili mokraći niti na kliničke nuspojave.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u žena
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovite metode kontracepcije tijekom primjene teriparatida. Dođe li do trudnoće, primjenu lijeka Terrosa treba prekinuti.
Trudnoća
Primjena lijeka Terrosa kontraindicirana je tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).
Dojenje
Primjena lijeka Terrosa kontraindicirana je tijekom dojenja. Nije poznato izlučuje li se teriparatid u majčino mlijeko.
Plodnost
Istraživanja na kunićima ukazala su na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije ispitivan učinak teriparatida na razvoj ljudskog fetusa. Potencijalan rizik za ljude nije poznat.
4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Teriparatid ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. U nekih su bolesnika primijećene prolazna ortostatska hipotenzija ili omaglica. Takvi bolesnici ne bi trebali upravljati vozilima niti raditi sa strojevima dok se navedeni simptomi ne povuku.
4.8 Nuspojave
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave u bolesnika liječenih teriparatidom su mučnina, bol u udovima, glavobolja i omaglica.
Tablični prikaz nuspojava
U ispitivanjima teriparatida je 82,8% bolesnika koji su primali teriparatid i 84,5% bolesnika koji su primali placebo prijavilo barem jedan štetan događaj.
Nuspojave povezane s primjenom teriparatida u kliničkim ispitivanjima liječenja osteoporoze te nakon stavljanja lijeka u promet sažeto su prikazane u Tablici 1.
Nuspojave su klasificirane prema učestalosti na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) i rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000).
Tablica 1. Nuspojave
| Klasifikacija
organskih sustava |
Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | anemija | |||
| Poremećaji
imunološkog sustava |
anafilaksija | |||
| Poremećaji
metabolizma i prehrane |
hiperkolestero
lemija |
hiperkalcijemija veća od
2,76 mmol/l, hiperuricemija |
hiperkalcijemija veća od
3,25 mmol/l |
|
| Psihijatrijski
poremećaji |
depresija | |||
| Poremećaji
živčanog sustava |
omaglica,
glavobolja, išijas, |
| Klasifikacija
organskih sustava |
Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko |
| sinkopa | ||||
| Poremećaji uha i labirinta | vrtoglavica | |||
| Srčani poremećaji | palpitacije | tahikardija | ||
| Krvožilni
poremećaji |
hipotenzija | |||
| Poremećaji
dišnog sustava, prsišta i sredoprsja |
dispneja | emfizem | ||
| Poremećaji
probavnog sustava |
mučnina,
povraćanje, hijatalna hernija, gastroezofagealna refluksna bolest |
hemoroidi | ||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | pojačano znojenje | |||
| Poremećaji
mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva |
bol u
ekstremitetima |
grčevi mišića | mialgija,
artralgija, grč/bol u leđima* |
|
| Poremećaji
bubrega i mokraćnog sustava |
inkontinencija
mokraće, poliurija, hitan nagon na mokrenje, nefrolitijaza |
zatajivanje/
oštećenje bubrega |
||
| Opći poremećaji i reakcije na
mjestu primjene |
umor, bol u
prsištu, astenija, blagi i prolazni događaji na mjestu injekcije, uključujući bol, oteklinu, eritem, lokalizirane podljeve, svrbež i manja krvarenja na mjestu injekcije |
eritem na mjestu injekcije, reakcija na mjestu
injekcije |
moguće alergijske reakcije ubrzo
nakon injiciranja: akutna zaduha, oro/facijalni edem, generalizirana urtikarija, bol u prsištu, edem (uglavnom periferni) |
|
| Pretrage | porast tjelesne
težine, srčani šum, porast alkalne fosfataze |
*Prijavljeni su ozbiljni slučajevi grča ili boli u leđima unutar nekoliko minuta nakon injekcije. Opis odabranih nuspojava
U kliničkim su ispitivanjima sljedeće nuspojave zabilježene uz razliku učestalosti od ≥ 1% kod primjene teriparatida u odnosu na placebo: vrtoglavica, mučnina, bol u udovima, omaglica, depresija, dispneja.
Teriparatid povećava koncentraciju mokraćne kiseline u serumu. U kliničkim je ispitivanjima serumska koncentracija mokraćne kiseline iznad gornje granice normale zabilježena u 2,8% bolesnika liječenih teriparatidom u usporedbi s 0,7% bolesnika koji su primali placebo. Ipak, hiperuricemija nije rezultirala povećanom pojavom gihta, artralgije ili urolitijaze.
U velikom kliničkom ispitivanju su protutijela koja su ukriženo reagirala s teriparatidom utvrđena u 2,8% žena koje su primale teriparatid. Protutijela su u pravilu prvi puta utvrđena nakon 12 mjeseci liječenja, da bi nakon prekida liječenja došlo do njihova smanjenja. Nije bilo znakova reakcija preosjetljivosti, alergijskih reakcija, učinaka na razine kalcija u serumu niti učinaka na mineralnu gustoću kosti (BMD).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
4.9 Predoziranje
Znakovi i simptomi
Teriparatid se primjenjivao u jednokratnim dozama do 100 mikrograma i višekratnim dozama do 60 mikrograma na dan tijekom 6 tjedana.
Učinci predoziranja koji se mogu očekivati uključuju odgođenu hiperkalcijemiju te rizik od ortostatske hipotenzije. Mogu se javiti i mučnina, povraćanje, omaglica te glavobolja.
Iskustva s predoziranjem iz spontanih prijava nakon stavljanja u promet
U spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet navode se slučajevi pogrešaka u primjeni lijeka, kada je cjelokupan sadržaj (do 800 mikrograma) brizgalice s teriparatidom primijenjen u jednoj dozi. Zabilježeni učinci uključuju prolaznu mučninu, slabost/letargiju i hipotenziju. U nekim slučajevima predoziranje nije rezultiralo nuspojavama. Nisu zabilježeni smrtni slučajevi povezani s predoziranjem.
Liječenje predoziranja
Ne postoji poseban antidot za teriparatid. Liječenje u slučaju sumnje na predoziranje treba obuhvatiti privremeni prekid primjene teriparatida, praćenje razine kalcija u serumu te primjerene suportivne mjere, poput hidracije.
5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
5.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: Pripravci s utjecajem na mijenu kalcija, paratiroidni hormoni i njihovi analozi, ATK oznaka: H05AA02.
Terrosa je biosličan lijek. Detaljnije informacije dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.
Mehanizam djelovanja
Endogeni paratiroidni hormon (PTH) građen od 84 aminokiseline primarni je regulator metabolizma kalcija i fosfata u kostima i bubrezima. Teriparatid (rhPTH(1-34)) je aktivni fragment (1-34) endogenog humanog paratiroidnog hormona. Fiziološko djelovanje PTH-a uključuje stimulaciju stvaranja kosti izravnim učinkom na stanice koje stvaraju kost (osteoblaste) te neizravno povećanje crijevne apsorpcije kalcija i povećanje tubularne reapsorpcije kalcija i izlučivanja fosfata putem bubrega.
Farmakodinamički učinci
Teriparatid je lijek koji djeluje na stvaranje kosti te tako liječi osteoporozu. Učinci teriparatida na skelet ovise o obrascu sistemske izloženosti. Primjena teriparatida jedanput na dan povećava apoziciju novog koštanog tkiva na površini trabekularne i kortikalne kosti tako što jače stimulira aktivnost osteoblasta u odnosu na aktivnost osteoklasta.
Klinička djelotvornost
Faktori rizika
Treba uzeti u obzir neovisne faktore rizika, primjerice nizak BMD, dob, prethodne prijelome, prijelome kuka u obiteljskoj anamnezi, ubrzanu koštanu pregradnju te nizak indeks tjelesne mase, kako bi se prepoznale žene i muškarci s povećanim rizikom za osteoporotične prijelome koji bi mogli imati koristi od liječenja.
Treba smatrati da predmenopauzalne žene oboljele od osteoporoze izazvane glukokortikoidima imaju visok rizik za prijelome ako su već doživjele prijelom ili imaju kombinaciju faktora rizika koja ih izlaže visokom riziku od prijeloma (npr. mala gustoća kosti [npr. T-vrijednost ≤ -2], dugotrajna terapija visokim dozama glukokortikoida [npr. ≥ 7,5 mg/dan tijekom najmanje 6 mjeseci], visoka aktivnost osnovne bolesti, niska razina spolnih steroida).
Postmenopauzalna osteoporoza
U pivotalno je ispitivanje uključeno 1637 žena u postmenopauzi (prosječna dob 69,5 godina). Na početku ispitivanja je 90% bolesnica imalo jedan ili više prijeloma kralježaka, a prosječna vertebralna mineralna gustoća kosti (BMD) je iznosila 0,82 g/cm2 (što odgovara T-vrijednosti od -2,6). Svim je bolesnicama ponuđeno da uzimaju 1000 mg kalcija i najmanje 400 IU vitamina D na dan. Rezultati liječenja teriparatidom u trajanju do 24 mjeseca (medijan: 19 mjeseci) pokazali su statistički značajno smanjenje broja prijeloma (Tablica 2). Kako bi se spriječio jedan ili više novih prijeloma kralježaka, 11 žena je trebalo liječiti tijekom medijana od 19 mjeseci.
Tablica 2. Incidencija prijeloma u žena u postmenopauzi
| Placebo
(N = 544) (%) |
Teriparatid
(N = 541) (%) |
Relativan rizik
(95% CI) u odnosu na placebo |
|
| Novi prijelom kralješka (≥ 1) a | 14,3 | 5,0 b | 0,35
(0,22; 0,55) |
| Višestruki prijelomi kralježaka (≥ 2) a | 4,9 | 1,1 b | 0,23
(0,09; 0,60) |
| Nevertebralni prijelomi zbog
krhkostic |
5,5 | 2,6 d | 0,47
(0,25; 0,87) |
| Veliki nevertebralni prijelomi zbog krhkosti (kuk, palčana kost,
nadlaktična kost, rebra i zdjelica) |
3,9 | 1,5 d | 0,38
(0,17; 0,86) |
Kratice: N = broj bolesnica slučajnim odabirom raspoređenih u pojedinu terapijsku skupinu; CI = interval pouzdanosti.
a Incidencija prijeloma kralježaka ocijenjena je u 448 bolesnica koje su primale placebo te 444 bolesnice koje su primale teriparatid, a u kojih je učinjena radiografska snimka kralježnice na početku te tijekom ispitivanja.
b p ≤ 0,001 u usporedbi s placebom
c Nije dokazano značajno smanjenje incidencije prijeloma kuka
d p ≤ 0,025 u usporedbi s placebom.
Nakon 19 mjeseci (medijan) liječenja, BMD lumbalnog dijela kralježnice povećao se za 9%, a BMD cijelog kuka za 4% (p < 0,001) u odnosu na placebo.
Praćenje nakon liječenja: Po završetku liječenja teriparatidom su 1262 žene u postmenopauzi koje su sudjelovale u pivotalnom ispitivanju uključene u ispitivanje praćenja nakon liječenja. Primarni cilj tog ispitivanja bio je prikupiti podatke o sigurnosti primjene teriparatida. Tijekom tog razdoblja praćenja bile su dopuštene druge terapije za osteoporozu, a provedene su i dodatne ocjene prijeloma kralježaka.
Tijekom medijana od 18 mjeseci nakon prekida liječenja teriparatidom broj bolesnica s najmanje jednim novim prijelomom kralješka smanjio se za 41% u odnosu na skupinu koja je primala placebo (p=0,004).
U otvorenom su ispitivanju 503 postmenopauzalne žene s teškom osteoporozom i prijelomima zbog krhkosti u prethodne 3 godine (83% ih je već bilo liječeno zbog osteoporoze) liječene teriparatidom najdulje 24 mjeseca. Nakon 24 mjeseca je prosječan porast BMD-a u odnosu na početne vrijednosti iznosio 10,5% u lumbalnom dijelu kralježnice, 2,6% u cijelom kuku te 3,9% u vratu bedrene kosti.
Prosječan porast BMD-a od 18. do 24. mjeseca liječenja iznosio je 1,4% u lumbalnom dijelu kralježnice, 1,2% u cijelom kuku i 1,6% u vratu bedrene kosti.
U 24-mjesečno, randomizirano, dvostruko slijepo, usporednim lijekom kontrolirano ispitivanje faze 4 uključeno je 1360 žena u postmenopauzi s ustanovljenom osteoporozom. 680 ispitanica bilo je randomizirano za primanje teriparatida, a 680 za liječenje peroralnim risedronatom u dozi od 35 mg na tjedan. Srednja vrijednost dobi žena na početku ispitivanja iznosila je 72,1 godinu, a medijan postojećih prijeloma kralježaka iznosio je 2; 57,9% bolesnica prethodno je primalo terapiju bisfosfonatima, dok je njih 18,8% tijekom ispitivanja istodobno uzimalo glukokortikoide. 1013 (74,5%) bolesnica dovršilo je 24-mjesečno praćenje. Srednja vrijednost (medijan) ukupne doze glukokortikoida iznosila je 474,3 (66,2) mg u skupini koja je primala teriparatid te 898,0 (100,0) mg u skupini liječenoj risedronatom. Srednja vrijednost (medijan) unosa vitamina D u skupini koja je primala teriparatid iznosila je 1433 IU na dan (1400 IU na dan), dok je u skupini liječenoj risedronatom iznosila 1191 IU na dan (900 IU na dan). Među ispitanicama u kojih je učinjena radiografska snimka kralježnice na početku i tijekom ispitivanja, incidencija novih prijeloma kralježaka iznosila je 28/516 (5,4%) u skupini liječeni teriparatidom te 64/533 (12,0%) u onoj koja je primala risedronat, relativan rizik (95% CI) = 0,44 (0,29-0,68), p < 0,0001. Ukupna incidencija kliničkih prijeloma (klinički prijelomi kralježaka i nevertebralni prijelomi) iznosila je 4,8% u skupini koja je primala teriparatid te 9,8% u bolesnica liječenih risedronatom, omjer hazarda (95% CI) = 0,48 (0,32-0,74), p=0,0009.
Osteoporoza u muškaraca
U kliničko je ispitivanje uključeno 437 muškaraca (prosječne dobi 58,7 godina) s hipogonadalnom (definirano kao niska jutarnja razina slobodnog testosterona ili povišene razine FSH-a ili LH-a) ili idiopatskom osteoporozom. Početna prosječna T-vrijednost BMD-a bila je -2,2 za kralježnicu, a -2,1 za vrat bedrene kosti. Na početku ispitivanja je 35% bolesnika imalo prijelom kralješka, a 59% njih nevertebralni prijelom.
Svim je bolesnicima ponuđeno da uzimaju 1000 mg kalcija i najmanje 400 IU vitamina D na dan. BMD lumbalnog dijela kralježnice značajno se povećao nakon 3 mjeseca. Nakon 12 mjeseci se BMD lumbalnog dijela kralježnice povećao za 5%, a BMD cijelog kuka za 1% u odnosu na primjenu placeba. Međutim, nije se pokazao značajan učinak liječenja na stopu prijeloma.
Osteoporoza izazvana glukokortikoidima
Djelotvornost teriparatida u muškaraca i žena (N=428) dugotrajno liječenih sistemskim glukokortikoidima (ekvivalentno dozi prednizona od 5 mg ili više tijekom najmanje 3 mjeseca) dokazana je u 18-mjesečnoj primarnoj fazi 36-mjesečnog, randomiziranog, dvostruko slijepog, usporednim lijekom (alendronat 10 mg/dan) kontroliranog ispitivanja. Na početku ispitivanja je 28% bolesnika imalo jedan ili više radiografski dokazanih prijeloma kralježaka. Svim je bolesnicima ponuđeno da uzimaju 1000 mg kalcija i 800 IU vitamina D na dan.
U ovo su ispitivanje bile uključene žene u postmenopauzi (N=277), žene u predmenopauzi (N=67) i muškarci (N=83). Na početku ispitivanja je prosječna dob postmenopauzalnih žena bila 61 godinu, prosječna T-vrijednost BMD-a lumbalnog dijela kralježnice im je iznosila -2,7, primale su medijan doze glukokortikoida ekvivalentan dozi od 7,5 mg/dan prednizona, a 34% ih je imalo jedan ili više
radiografski dokazanih prijeloma kralježaka. Prosječna dob žena u predmenopauzi iznosila je 37 godina, prosječna T-vrijednost BMD-a lumbalnog dijela kralježnice bila je -2,5, primale su medijan doze glukokortikoida ekvivalentan dozi od 10 mg/dan prednizona, a 9% ih je imalo jedan ili više radiografski dokazanih prijeloma kralježaka. Kod muškaraca je prosječna dob iznosila 57 godina, prosječna T-vrijednost BMD-a lumbalnog dijela kralježnice -2,2, primali su medijan doze glukokortikoida ekvivalentan dozi od 10 mg/dan prednizona, a 24% ih je imalo jedan ili više radiografski dokazanih prijeloma kralježaka.
69% bolesnika je završilo 18-mjesečnu primarnu fazu ispitivanja. U mjerama ishoda nakon 18 mjeseci teriparatid je značajno povećao BMD lumbalnog dijela kralježnice (7,2%) u usporedbi s alendronatom (3,4%) (p < 0,001). Teriparatid je povećao BMD cijelog kuka (3,6%) u odnosu na alendronat (2,2%) (p < 0,01) kao i BMD vrata bedrene kosti (3,7%) u usporedbi s alendronatom (2,1%) (p < 0,05). U bolesnika liječenih teriparatidom se između 18. i 24. mjeseca liječenja BMD lumbalnog dijela kralježnice povećao za 1,7%, BMD cijelog kuka za 0,9%, a BMD vrata bedrene kosti za 0,4%.
Analiza RTG snimaka kralježnice za 169 bolesnika liječenih alendronatom i 173 bolesnika liječena teriparatidom nakon 36 mjeseci pokazala je da je do novog prijeloma kralješka došlo u 13 bolesnika iz skupine liječene alendronatom (7,7%) u usporedbi s 3 bolesnika iz skupine liječene teriparatidom (1,7%) (p = 0,01). Nadalje, nevertebralni prijelom je imalo 15 od 214 bolesnika iz skupine liječene alendronatom (7,0%) u usporedbi sa 16 od 214 bolesnika iz skupine koja je primala teriparatid (7,5%) (p = 0,84).
U predmenopauzalnih je žena porast BMD-a od početka ispitivanja do 18. mjeseca bio značajno veći u skupini liječenoj teriparatidom u odnosu na skupinu liječenu alendronatom, i to u lumbalnom dijelu kralježnice (4,2% u odnosu na -1,9%; p<0,001) te na cijelom kuku (3,8% u odnosu na 0,9%; p = 0,005). Međutim, nije se pokazao značajan učinak na stope prijeloma.
5.2 Farmakokinetička svojstva
Distribucija
Volumen distribucije iznosi približno 1,7 l/kg. Poluvijek teriparatida je približno 1 sat kad se primjenjuje supkutano, što odražava vrijeme potrebno za apsorpciju s mjesta injiciranja.
Biotransformacija
Nisu provedena ispitivanja metabolizma niti izlučivanja teriparatida, no smatra se da se periferni metabolizam paratiroidnog hormona pretežno odvija u jetri i bubrezima.
Eliminacija
Teriparatid se eliminira hepatičkim i ekstrahepatičkim klirensom (približno 62 l/h u žena i 94 l/h u muškaraca).
Starije osobe
Nisu otkrivene razlike u farmakokinetici teriparatida s obzirom na dob (u rasponu od 31 do 85 godina). Nije potrebno prilagođavati dozu s obzirom na dob bolesnika.
5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene
Teriparatid nije pokazao genotoksične učinke u standardnom nizu testova. Nije proizveo teratogene učinke u štakora, miševa ni kunića. Nisu opaženi važni učinci u skotnih ženki štakora ili miševa koji su primali teriparatid u dnevnim dozama od 30 do 1000 mikrograma/kg. Međutim, u skotnih ženki kunića je pri dnevnim dozama od 3 do 100 mikrograma/kg došlo do resorpcije fetusa i smanjene veličine legla. Zabilježena embriotoksičnost u kunića možda je povezana s njihovom značajno većom osjetljivošću na djelovanje PTH-a na ionizirani kalcij u krvi u usporedbi s glodavcima.
Štakori koji su gotovo čitavog života svakodnevno primali injekcije imali su o dozi ovisnu, pojačanu formaciju kosti i povećanu incidenciju osteosarkoma, najvjerojatnije zbog epigenetičkog mehanizma. Teraparatid nije doveo do povećanja incidencije niti jednog drugog tipa neoplazmi u štakora. S obzirom na razlike u fiziologiji kosti između štakora i ljudi, klinička je važnost ovih nalaza vjerojatno neznatna. Nisu zabilježeni tumori kosti u ovarijektomiranih ženki majmuna tretiranih teriparatidom 18 mjeseci, kao niti tijekom trogodišnjeg razdoblja praćenja nakon završetka primjene lijeka. Nadalje, slučajevi osteosarkoma nisu zabilježeni ni u kliničkim ispitivanjima ni tijekom ispitivanja praćenja nakon liječenja.
Istraživanja na životinjama pokazala su da izrazito smanjen krvni protok kroz jetru smanjuje izloženost PTH-a glavnom sustavu razgradnje (Kupfferovim stanicama) te posljedično smanjuje klirens PTH(1-84).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Popis pomoćnih tvari
acetatna kiselina, ledena
manitol
metakrezol
natrijev acetat trihidrat
kloridna kiselina (za podešavanje pH)
natrijev hidroksid (za podešavanje pH)
voda za injekcije
6.2 Inkompatibilnosti
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
6.3 Rok valjanosti
2 godine.
Dokazana je kemijska stabilnost lijeka u primjeni tijekom 28 dana na temperaturi od 2°C – 8°C. S mikrobiološkog aspekta, nakon otvaranja, lijek se može čuvati najdulje 28 dana unutar navedenog roka valjanosti, na temperaturi od 2°C do 8°C.
Za drugačije vrijeme i uvjete čuvanja lijeka u primjeni odgovoran je korisnik.
6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka
Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Nakon stavljanja uloška u brizgalicu, spojeni brizgalica i uložak moraju se vratiti u hladnjak odmah nakon primjene.
Ne zamrzavati. Uložak čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Naprava za injiciranje se ne smije čuvati s pričvršćenom iglom. Ne skidati uložak s brizgalice nakon prve primjene.
Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
6.5 Vrsta i sadržaj spremnika
Uložak od 3 ml (silikonizirano staklo tipa I), s čepom klipa i zatvaračem u obliku pločice (aluminijski i gumeni zatvarači sa zaštitnim ovojem), pakiran u plastični podložak zatvoren poklopcem od folije i pakiran u kutiji.
Jedan uložak sadrži 2,4 ml otopine što odgovara 28 doza od 20 mikrograma (u 80 mikrolitara). Veličine pakiranja:
1 uložak ili 3 uloška lijeka Terrosa.
Terrosa pakiranje s uloškom i brizgalicom:
1 unutarnja kutija s Terrosa uloškom (sadrži 1 uložak) i 1 unutarnja kutija s Terrosa Pen brizgalicom (sadrži 1 brizgalicu).
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom
Terrosa otopina za injekciju isporučuje se u ulošku. Terrosa ulošci koriste se isključivo s Terrosa Pen višedoznom brizgalicom namijenjenom za višekratnu uporabu. Terrosa ulošci ne smiju se koristiti ni s jednom drugom brizgalicom. Brizgalica i igle za injekciju nisu uključene u pakiranje ovog lijeka. Međutim, za uvođenje liječenja treba koristiti pakiranje s uloškom i brizgalicom, koje sadrži jednu kutiju s Terrosa uloškom i jednu kutiju s Terrosa Pen brizgalicom.
Svaki uložak i brizgalicu smije koristiti samo jedan bolesnik. Brizgalica se može koristiti s iglama za injekciju izrađenima sukladno ISO standardu za igle za brizgalicu, veličine 29 – 31 G (promjer: 0,25 – 0,33 mm) i duljine 5 mm – 12,7 mm, koje su namijenjene samo za supkutanu injekciju.
Za svaku se injekciju mora upotrijebiti nova sterilna igla za brizgalicu.
Prije stavljanja uloška u Terrosa Pen uvijek se mora provjeriti rok valjanosti na naljepnici na ulošku. Kako bi se izbjegle pogreške u primjeni lijeka, kod novog uloška pazite da je datum početka njegove primjene najmanje 28 dana prije isteka njegovog roka valjanosti.
Također je potrebno zapisati datum prve injekcije na vanjskom pakiranju lijeka Terrosa (vidjeti predviđeno mjesto na kutiji: {Prva primjena:})
Prije primjene brizgalice po prvi put, bolesnik mora pročitati i razumjeti upute o korištenju brizgalice koje su priložene uz brizgalicu.
Nakon svake injekcije brizgalica se mora vratiti u hladnjak. Nakon prve primjene, uložak ne treba uklanjati s brizgalice tijekom 28 dana primjene.
Svaki uložak treba na odgovarajući način zbrinuti nakon 28 dana od prve uporabe, čak i ako nije potpuno prazan.
Terrosa otopina za injekciju ne smije se prebacivati u štrcaljku.
Prazni ulošci ne smiju se ponovno puniti.
Terrosa se ne smije primijeniti ako je otopina zamućena, obojana ili sadrži vidljive čestice.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.
7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Gedeon Richter Plc.
Gyömrői út 19-21.
1103 Budimpešta
Mađarska
8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
EU/1/16/1159/001 [1 uložak]
EU/1/16/1159/002 [3 uloška]
EU/1/16/1159/003 [pakiranje s uloškom i brizgalicom]
9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA
Datum prvog odobrenja: 04. siječnja 2017.
Datum posljednje obnove odobrenja: 16. rujna 2021.
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu
